La storia del castello sintetizza nelle sue vicende, alquanto complesse e tormentate, la storia stessa del paese e del territorio, dai tempi delle invasioni barbariche all'epoca contemporanea.
La più antica notizia relativa al castello di Landriano risale all'anno 1037, ma è molto probabile che esso sia in realtà anche più antico. Non può essere infatti del tutto casuale che poco distante dall'edificio attuale siano venuti alla luce, alla fine del secolo scorso, alcuni importanti reperti di oreficeria ostrogota del VI secolo, evidentemente appartenenti a qualche personaggio locale dì alto rango.
Il contesto di tali ritrovamenti sembra in effetti indicare, fino dai tempi della guerra gotica, l'esistenza di un "castrum", insediamento fortificato, sulle rive del Lambro Meridionale, corso d'acqua che allora fungeva da confine politico e militare tra gli ostrogoti, che avevano il loro centro a Pavia, ed i bizantini che controllavano invece il territorio di Milano.
Nei secoli successivi Landriano conservò a lungo questa funzione di caposaldo strategico sulla frontiera tra Milano e Pavia, diventando già prima del mille un importante avamposto dell'espansione milanese. In tale situazione il castello ed il paese furono sottoposti a frequenti azioni militari degli imperatori tedeschi provenienti dalla ghibellina Pavia.
La prima notizia del castello, risalente al 1037, riguarda appunto la sua prima distruzione da parte dell'imperatore Corrado il Salico in lotta contro i milanesi. Feudatari e castellani fin da quei tempi erano i Capitani de Landriano, potenti nobili milanesi che assunsero quale stemma l'effigie del castello merlato e turrito, così come appare in alcuni preziosi sigilli d'avorio della famiglia.
Più tardi, l'immagine del castello, simbolo della loro giurisdizione sul territorio, fu sormontata dall'aquila imperiale, a seguito di riconoscimenti e privilegi concessi ai Landriani da Ludovico il Bavaro (1329).
Particolarmente rilevante fu il ruolo del castello ai tempi delle guerre del Barbarossa, quando l'edificio venne più volte attaccato e distrutto, ma anche fatto ricostruire ancora più possente dall'imperatore, che vi risiedette più volte mentre era intento alla distruzione di Milano (1162).
Nuovamente danneggiato da Federico II e da Giovanni, re di Boemia, esso venne comunque conservato dai milanesi quale fortezza di confine a guardia del vicino canale Ticinello, che segnava il controverso confine tra i territori delle due città in lotta.
Nel 1449 il condottiero Antonio Landriani ospitò in paese Francesco Sforza, mentre con il suo esercito costui era intento ad assediare Milano. Landriano e il suo castello furono quindi gravemente coinvolti nei successivi conflitti tra gli spagnoli e i francesi, allora in lotta per contendersi il ducato, particolarmente negli anni tra il 1522 ed il 1529.
In tale periodo, nell'area antistante il castello, sorse un grande alloggiamento o campo fortificato per ospitare i numerosissimi soldati degli eserciti occupanti, i quali si scontrarono appunto proprio nei pressi di questo accampamento, nella battaglia del 21 giugno 1529 di cui parla ampiamente Francesco Guicciardini nella sua Storia d'Italia. In quegli anni assai travagliati furono ospiti del castello personaggi illustri del tempo, come Francesco Maria della Rovere, duca d'Urbino, generale dei veneziani, ed i capitani francesi Lautrec e Saint Pol, quest'ultimo sconfino e catturato dagli spagnoli nella suddetta battaglia.
Ma nei periodi di pace frequentarono il castello anche importanti personaggi della cultura del tempo, come il frate novelliere Matteo Bandello, amico di famiglia dei nobili Landriani. Con il declino degli Sforza, tuttavia, alla famiglia Landriani, ormai decaduta, si sostituì quella dei Taverna, legata ai nuovi dominatori spagnoli.
Al gran cancelliere Francesco Taverna, dal 1536 conte di Landriano, risalgono i grandi lavori di ristrutturazione che subì l'edificio perdendo del tutto il suo originario aspetto di fortezza per assumere quello di una maestosa residenza rinascimentale di campagna, con vasti saloni affrescati e decorati da grottesche.
Risale appunto a quegli anni lo studiolo personale di F. Taverna, decorato con immagini legate alle vicende del personaggio. Nei secoli successivi gli ulteriori interventi operati non riuscirono comunque a risolvere il problema delle dimensioni eccessive e poco funzionali ormai alla destinazione residenziale dell'edificio, che subì un progressivo processo di abbandono e di degrado.
Nel 1859, durante la Seconda Guerra di Indipendenza, l'edificio venne occupato dalle truppe austriache in ritirata dopo la sconfitta di Magenta e coinvolto in alcune scaramucce che culminarono nel combattimento di Melegnano dell'8 giugno. Negli anni della Seconda Guerra mondiale, infine, il castello venne utilizzato come base dalle truppe tedesche di occupazione (1943) e successivamente dalle formazioni partigiane locali del C.L.N., durante la Resistenza.